代谢相关脂肪性肝病临床科研与疾病管理大数据共享平台

背景和目标：线粒体功能障碍被认为是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病的致病因素。线粒体蛋白质量控制不当，可能是由线粒体基质酪蛋白溶解蛋白酶P（ClpP）不足引起的，可能导致线粒体功能障碍。我们旨在研究饮食诱导的NASH模型中肝脏ClpP水平，并明确补充ClpP是否可以改善饮食诱导的NASH。

方法：采用高脂/高糖（HF/HFr）饮食诱导C57BL/6J小鼠NASH。棕榈酸酯/油酸酯（PA/OA）处理可诱导小鼠原代肝细胞（MPHs）产生应激/炎症信号。使用RNAi介导的基因敲低技术降低肝细胞中的ClpP水平，通过病毒转导增加ClpP水平。给予ClpP的化学活化剂诱导ClpP活化。

结果：HF/HFr饮食的C57BL/6J小鼠肝脏ClpP蛋白水平低于正常饮食的小鼠。PA/OA处理也降低了MPHs中的ClpP蛋白水平。ClpP过表达或激活逆转了PA/OA诱导的MPH线粒体功能障碍和应激/炎症信号激活，而ClpP敲除诱导了这些细胞的线粒体功能障碍和应激/炎症信号。另一方面，ClpP过表达或激活改善了C57BL/6J小鼠中HF/HFr诱导的NASH特征，如肝脂肪变性、炎症、纤维化和损伤；而ClpP敲除进一步增强了HF/HFr饮食小鼠的脂肪性肝炎。