代谢相关脂肪性肝病临床科研与疾病管理大数据共享平台

背景和目标：虽然人们认识到非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与心血管疾病（CVD）有关，但NAFLD如何影响CVD的发生和进展仍不清楚。因此，我们旨在确定脂肪性肝细胞衍生的小的细胞外囊泡（sEVs）在泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进展中的作用。

方法：分离和表征脂肪性肝细胞的sEVs。利用MicroRNA（miRNA）深度测序鉴定sEVs中的功能性miRNA。最后，我们对NAFLD患者进行了一项横断面研究以验证这些发现。

结果：来自脂肪性肝细胞的sEVs通过抑制ABCA1介导的胆固醇外流，促进巨噬细胞衍生的泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进展。ApoE-/-小鼠中，巨噬细胞特异性删除Abca1，消除了脂肪性肝细胞衍生的sEVs在动脉粥样硬化进展中的作用。此外，肝细胞特异性删除Rab27a（调节sEV释放的关键GTP酶），可显著改善ApoE-/-小鼠高脂肪、高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化进展。miRNA深度测序结果显示，miR-30a-3p在脂肪性肝细胞的sEVs中富集。miR-30a-3p直接靶向ABCA1的3'非翻译区，抑制ABCA1表达和胆固醇外流。治疗使用miR-30a-3p拮抗剂，可显著减轻高脂肪、高胆固醇饮食喂养的ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化进展。此外，NAFLD患者的血清sEVs和sEV-miR-30a-3p表达与泡沫细胞中胆固醇外流水平降低相关。