代谢相关脂肪性肝病临床科研与疾病管理大数据共享平台

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的连续疾病。目前有几种药物处于临床开发的后期阶段。由于NAFLD的病理生理学复杂性和异质性，确定潜在的治疗靶点具有临床意义。

我们证明在NAFLD患者和高脂饮食小鼠肝脏中TRIM56蛋白丰度明显下调。肝细胞特异性消融TRIM56加剧NAFLD的进展，而肝脏TRIM56过表达抑制NAFLD的进展。相互作用组和转录组分析的综合分析揭示了TRIM56在脂质代谢中的关键作用，并确定脂肪生成因子脂肪酸合酶（FASN）是TRIM56的直接结合伴侣。TRIM56直接与FASN相互作用，并触发其K48连接的泛素化依赖性降解。最后，使用基于人工智能的虚拟筛选，我们发现了一种口服生物可利用的FASN小分子抑制剂（命名为FASstatin），可增强TRIM56介导的FASN泛素化。治疗性给予FASstatin改善小鼠NAFLD和NASH病理，具有最佳的安全性、耐受性和药代动力学特征。