代谢相关脂肪性肝病临床科研与疾病管理大数据共享平台

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）以代谢功能障碍和炎症负担为特征，涉及细胞糖酵解活性的显著增强。

在这里，我们阐明了肝巨噬细胞中的正反馈回路是如何驱动MASLD发病的，并证明破坏这个循环可以减轻MASLD期间的代谢应激和巨噬细胞M1激活。我们检测到MASLD患者和MASLD小鼠肝巨噬细胞中己糖激酶2（HK2）和H3K18la的表达升高。这种乳酸依赖性组蛋白乳酸化通过丰富糖酵解基因启动子和激活转录来促进糖酵解和肝巨噬细胞M1极化。最终，HK2/糖酵解/H3K18la正反馈循环加剧了肝脏巨噬细胞代谢失调和组蛋白乳酸化加剧的恶性循环。髓细胞特异性的Hk2缺失或转录因子HIF-1α的药理学抑制显著破坏了这种有害循环。

因此，我们的研究表明，靶向这种扩增的致病环可能为MASLD提供一种有希望的治疗策略。